Cincinnati được thành lập năm 1788 bởi John Cleves Symmes và Đại tá Robert Patterson. Thanh tra viên John Filson (cũng là tác giả của The Adventures of Colonel Daniel Boone) đặt tên thành phố là Losantiville bắt nguồn từ bốn từ, mỗi cái trong ngôn ngữ khác, có nghĩa là "Thành phố đối diện với cửa sông Licking". "Ville" là tiếng Pháp của "thành phố", "anti" là tiếng Hy Lạp của "đối diện", "os" là tiếng Latinh của "miệng" (tức là "cửa sông"), và chữ "L" là phần duy nhất của "sông Licking" được bao gồm.

Vào năm 1790, Arthur St. Clair, thống đốc của Lãnh thổ Tây Bắc, đổi tên của vùng thành "Cincinnati" để kỷ niệm Hội Cincinnati, tổ chức có ông là tổng thống. Hội đó kỷ niệm Tướng George Washington, được coi như Cincinnatus ngày nay – Cincinnatus là tướng La Mã bảo vệ thành phố ông và sau đó bỏ chính trị và trở về nhà trại ông. Ngày nay, Cincinnati nói riêng, và Ohio nói chung, có rất nhiều con cháu của lính Cách mạng được chính phủ cho đất ở tiểu bang này.

Vào năm 1802, Cincinnati được chính quyền tăng cấp thành làng dựa theo hiến chương, và thị trưởng đầu tiên là David Ziegler (1748–1811), một chiến sĩ Nội chiến sinh ở Heidelberg, Đức. Năm 1819, nó được trở thành thành phố. Do tàu hơi nước bắt đầu qua lại trên sông Ohio năm 1811 và Kênh Miami và Erie được xây xong giúp thành phố mở mang, có 115.000 dân cư vào năm 1850.[4]

Kênh Miami và Erie được bắt đầu xây ngày 21 tháng 7 năm 1825, và nước được trệch qua lòng kênh vào năm 1827. Mới đầu nó được gọi là Kênh Miami, chỉ đến nguồn ở sông Miami nhỏ. Kênh này mới đầu nối Cincinnati với Middleton năm 1827, và vào năm 1840 nó tới Toledo.[5]

Đường sắt cũng tới Cincinnati vào thời đó. Năm 1880, Cincinnati trở thành thành phố đầu tiên xây và làm chủ một đường sắt lớn, Đường sắt Cincinnati, New Orleans, và Texas Pacific. Năm 1836, Công ty Đường sắt Miami nhỏ được quyền mở cửa.[6] Họ bắt đầu xây đường sát ngay sau đó, có mục đích nối Cincinnati với Đường sắt Sông Mad và Hồ Erie, để nối thành phố này với cảng ở vịnh Sandusky.[5]

Ngày 1 tháng 4 năm 1853, Sở cứu hỏa Cincinnati trở thành sở cứu hỏa đầu tiên thuê người chữa cháy cả ngày, và sở đầu tiên sử dụng xe hơi chữa cháy.[7]

Sau năm sau, vào năm 1859, Cincinnati xây sáu đường xe điện để cho dân thành phố có thể chạy đi chạy lại tiện hơn.[6] Năm 1866, Cầu treo John A. Roebling được xây qua sông Ohio. Hồi đó nó là cầu treo dài nhất trên thế giới; John A. Roebling sử dụng thiết kê của nó để xây Cầu Brooklyn 17 năm sau. Vào năm 1872, người Cincinnati có thể chạy bằng xe điện ở trong thành phố rồi đi xe lửa tới những thị trấn trung quanh ở trên đồi. Công ty Mặt nghiêng Cincinnati (Cincinnati Inclined Plane Company) bắt đầu chở khách đến trên núi Auburn năm đó.[5]

Đội Cincinnati Red Stockings ("Vớ đỏ Cincinnati"), sau đó được gọi Cincinnati Reds, cũng bắt đầu vào thế kỷ 19. Năm 1868, có hội họp ở phòng luật sư Tilden, Sherman, và Moulton để làm đội bóng chày của Cincinnati trở thành đội chuyên nghiệp; nó trở thành đội chuyên nghiệp đầu tiên trong nước khi được tổ chức chính thức năm sau.[6]

Năm 1879, Procter & Gamble, một trong những hãng xà bông lớn nhất ở Cincinnati, bắt đầu bán xà bông Ivory Soap. Nhiều người thích nó vì nó nổi trên nước. Sau khi nhà máy đầu tiên bị cháy, Procter & Gamble qua nhà máy mới dọc nhánh sông Mill Creek và bắt đầu sản xuất xà bông lại; từ từ, vùng đó lấy tên Ivorydale.[8]

Năm 1902, nhà chọc trời bằng bê tông cốt thép đầu tiên trên thế giới, Tòa nhà Ingalls, được xây dựng ở Cincinnati. Năm 1905, "Các con trai của Daniel Boone" (The Sons of Daniel Boone) được thành lập ở Cincinnati; nó sẽ trở thành một phần đầu tiên của tổ chức hướng đạo sinh Boy Scouts of America.

Procter & Gamble tạo ra loại chương trình "soap opera" (kịch xà bông) khi họ giúp sản xuất chương trình radio Ma Perkins (Bà Perkins) năm 1933. Cho đến 1939, đài radio AM của Cincinnati, WLW, thí nghiệm về phát thanh; trong thời đó, nó trở thành đài đầu tiên phát thanh với điện lực tới 500.000 watt. Năm 1943, hãng thâu King Records và công ty phụ Queen Records được thành lập và thâu những ca sĩ mà tương lai có ảnh hưởng đến nhạc country, R&B, và rock. WCET-TV là đài truyền hình công cộng đầu tiên được quyền truyền hình, sau khi nó được thành lập năm 1954.

Vào tháng 5 năm 2001, Cincinnati bị náo loạn chủng tộc vài ngày sau khi cảnh sát người da trắng theo đuổi một người da đen 19 tuổi về những tội nhẹ và bắn anh chết. Thị trưởng Charlie Luken phải ra lệnh giới nghiêm toàn thành phố, lần đầu tiên sau những năm 1960. Tuy cuộc náo loạn chỉ kéo dài vài ngày, sau đó nhiều tổ chức tẩy chay các việc thương mại tại thành phố, làm Cincinnati mất hơn 10 triệu đô la.